在上一集中，爱丽丝（米拉·乔沃维奇 Milla Jovovich 饰）救出了被冷冻的同伴们，众人在离开之际却被赶来的雇佣兵赶尽杀绝。T病毒使红皇后（Megan Charpentier 饰）的程序发生了错误，变得残暴嗜血的她想要杀死最后的人类毁灭地球。唯一能够阻止红皇后的只有爱丽丝一人。而此刻，失去了能力的爱丽丝却被保护伞公司囚禁在位于海底的秘密基地中。威斯克（肖恩·罗伯茨 Shawn Roberts 饰）通过病毒侵入了保护伞公司的系统，他放走了爱丽丝并告诉她，她是人类最后的希望，而为了拯救人类，他们必须冰释前嫌共同抵抗更强大的敌人。爱丽丝遇见了保护伞公司的前员工艾达王（李冰冰 饰），两人一路上

一晃十年过去，地球人和虫族的战争如火如荼，愈演愈烈。某日，空军元帅奥玛•阿诺克（斯蒂芬•霍根 Stephen Hogan 饰）来地球人的远方农场罗库山视察，时任上校的强尼•瑞克（加斯帕•范•迪恩 Casper Van Dien 饰）也一同前来。在此期间，阿诺克的心智被虫王操控，他切断了隔离区的电力，使基地完全失去保护。是夜，虫族对隔离区发动总攻，地球军虽顽强抵抗，终因寡不敌众而告败，基地陷落。阿诺克则和一干心腹逃离，飞船迫降在OM-1行星。瑞克因失职被军事法庭判处绞刑，行刑之际被政府秘密部门救下。阿诺克知晓联邦舰队基地所在地的秘密，一旦被虫族得知将不堪设想。因此政府高层要求瑞克带上一队人马，前