一次偶然中，蓝妹妹（黛米·洛瓦托 Demi Lovato 配音）发现了一张遗落的地图，指引向一座神秘的村庄。为了求证村庄存在的真实性，蓝妹妹和好友聪聪（丹尼·普迪 Danny Pudi 配音）、健健（乔·曼根尼罗 Joe Manganiello 配音）、笨笨（杰克·麦克布瑞尔 Jack McBrayer 配音）一起踏上了旅途。　　一路上，初出茅庐的四人组遭遇了无数的危险，但总能凭借他们的智慧和运气化险为夷，四人的友情亦遭到了重重考验。邪恶的格格巫（雷恩·威尔森 Rainn Wilson 配音）也知晓了村庄的存在，为了第一个到达村庄，格格巫开始千方百计的阻挠起蓝妹妹一行的前途。

本片为2001年在《猫狗大战》的续集。 故事发生在距离上一次猫咪和狗狗的大战已经过去了数年之后。来之不易的和平再一次受到威胁。这次的敌人可不是上一部中的笨蛋，它可是原猫咪间谍组织“喵”（MEOWS）的顶级特工，名为Kitty Galore。它顺利地窃取到了狗狗组织的核心机密，并且为了报复狗狗组织和人类，它设计了一个恐怖而毒辣的计划意图控制全世界！在面对这样一个迫在眉睫且前所未有的致命威胁的紧要关头，猫与狗在万不得已的情况下，只能被迫选择结成同盟——这还是这两种生物历史上的第一次，在这个由一只猫所制造的浩劫当中，它们需要拯救的不仅仅是自己，还有他们深爱着的人类。为了阻挠邪恶计划的征途，它们必须